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J'ai remarqué une chose, c'est que quand je vous fais des vidéos qui parlent de bio, Mir ist eine Sache aufgefallen: Wenn ich euch Videos mache, in denen es um Bio geht,

ça a l'air de vous intéresser vachement moins que la physique fondamentale Das scheint Sie weniger zu interessieren als die Grundlagen der Physik.

et pourtant je vais quand même continuer. und trotzdem werde ich trotzdem weitermachen.

La technique dont je veux vous parler aujourd'hui porte un nom un petit peu barbare, Die Technik, über die ich Ihnen heute berichten möchte, hat einen etwas barbarischen Namen,

elle s'appelle CRISPR/Cas9, sie heißt CRISPR/Cas9,

et pourtant je suis sûr que quand vous aurez fini de regarder cette vidéo, und doch bin ich mir sicher, dass, wenn Sie dieses Video zu Ende gesehen haben,

vous serez content d'en avoir entendu parler werden Sie froh sein, davon gehört zu haben

parce qu'il s'agit d'une technique qui va très certainement révolutionner la génétique. weil es sich um eine Technik handelt, die mit großer Wahrscheinlichkeit die Genetik revolutionieren wird.

♪ [Générique] ♪ ♪ [Generic] ♪

Ces derniers temps, on entend assez régulièrement parler de l'idée de faire des manipulations génétiques, In letzter Zeit hört man relativ regelmäßig von der Idee, genetische Manipulationen vorzunehmen,

que ce soit pour faire des OGM ou bien faire de la thérapie génique. ob sie nun GVOs herstellen oder Gentherapie betreiben.

Pourtant, aller modifier le génome d'une plante ou d'un animal ou, à plus forte raison, d'un être humain, Dennoch ist es nicht möglich, das Genom einer Pflanze oder eines Tieres, geschweige denn eines Menschen, zu verändern, However, modifying the genome of a plant or animal, let alone a human being, is not an option,

ce n'est quand même pas si simple que ça. ist es trotzdem nicht so einfach.

Ajouter un gène nouveau à un organisme, Ein neues Gen zu einem Organismus hinzufügen,

c'est quelque chose qu'on arrive parfois à faire. ist etwas, das wir manchmal schaffen.

A l'inverse, atténuer un gène, dans certaines circonstances on peut le faire aussi. Umgekehrt kann man unter bestimmten Umständen auch ein Gen abschwächen.

Mais ce qui est particulièrement difficile, c'est d'aller directement modifier un gène dans l'ADN, Besonders schwierig ist es jedoch, ein Gen direkt in der DNA zu verändern,

en tous cas, c'est un petit peu plus compliqué que d'aller corriger des fautes avec un traitement de texte. auf jeden Fall ist es ein bisschen komplizierter, als mit einem Textverarbeitungsprogramm Fehler korrigieren zu gehen.

Enfin ça c'était avant, puisque avec CRISPR, la technique dont je vais vous parler aujourd'hui, Das war früher, denn mit CRISPR, der Technik, über die ich heute sprechen werde, ist es möglich geworden, dass die Menschen in der Lage sind, sich selbst zu verändern,

vous allez voir que aller modifier un gène directement dans l'ADN werden Sie sehen, dass das Ändern eines Gens direkt in der DNA

est devenu presque aussi facile que d'utiliser un traitement de texte... enfin presque. ist mittlerweile fast so einfach wie die Verwendung eines Textverarbeitungsprogramms - na ja, fast.

Comme souvent en sciences, tout ça a commencé d'une manière un peu fortuite Wie so oft in der Wissenschaft begann alles ein wenig zufällig

et assez éloignée de ce qu'on allait en faire à la fin. und ziemlich weit entfernt von dem, was wir am Ende daraus machen wollten.

Il y a une trentaine d'années, des chercheurs Japonais ont découvert dans le génome d'une bactérie Vor etwa dreißig Jahren entdeckten japanische Forscher im Genom eines Bakteriums

des petites séquences répétées qui sont des palindromes. kleine wiederholte Sequenzen, die Palindrome sind.

Un palindrome c'est un mot qui peut se lire dans les deux sens Ein Palindrom ist ein Wort, das in beide Richtungen gelesen werden kann.

comme bob, rotor ou encore ressasser. wie bob, rotor oder auch ressasser.

D'accord, mais un palindrome d'ADN, ça veut dire quoi ? Okay, aber was bedeutet ein DNA-Palindrom?

Pour comprendre, il faut commencer par rappeler ce que c'est que l'ADN. Um das zu verstehen, muss man sich zunächst noch einmal vergegenwärtigen, was DNA ist.

L'ADN est une longue molécule qui est formée de briques élémentaires qu'on appelle les bases. Die DNA ist ein langes Molekül, das aus elementaren Bausteinen besteht, die man Basen nennt.

Il y a quatre bases possibles et on les désigne par les lettres A, T, G et C. Es gibt vier mögliche Basen und wir bezeichnen sie mit den Buchstaben A, T, G und C.

Donc votre génome, mon génome, le génome du concombre que j'ai mangé tout à l'heure, Also Ihr Genom, mein Genom, das Genom der Gurke, die ich vorhin gegessen habe,

tout ça se résume à une longue suite de lettres parmi ces quatre. all das läuft auf eine lange Reihe von Buchstaben unter diesen vier hinaus.

Ce qu'ont remarqué nos chercheurs Japonais en 1987, c'est que dans le génome de certaines bactéries, Was unseren japanischen Forschern 1987 auffiel, war, dass im Genom einiger Bakterien,

on trouvait des séquences d'ADN en palindromes, fanden wir DNA-Sequenzen in Palindromen,

c'était des séquences qui faisaient à peu près une trentaine de bases es waren Sequenzen, die etwa dreißig Basen umfassten

et entre ces séquences, on avait des séquences normales qui faisaient à peu près la même taille und zwischen diesen Sequenzen gab es normale Sequenzen, die ungefähr gleich groß waren

et ce sont ces petites séquences palindromes qu'on a plus tard appelées CRISPR und es sind diese kleinen Palindromsequenzen, die man später als CRISPR

pour: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats. für: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats.

A l'époque ces chercheurs n'avaient absolument aucune idée de ce à quoi servaient ces palindromes Damals hatten die Forscher noch keine Ahnung, wozu diese Palindrome dienen sollten.

et en fait les choses en sont restées là pendant à peu près une vingtaine d'années und tatsächlich blieb es etwa zwanzig Jahre lang dabei.

jusqu'à ce que quelqu'un découvre que l'important dans l'histoire, bis jemand herausfindet, dass das Wichtige in der Geschichte,

ce n'était pas les palindromes, c'était ce qu'il y avait entre les palindromes es waren nicht die Palindrome, es war das, was zwischen den Palindromen stand

parce que ces séquences intermédiaires sont en fait exactement identiques à de l'ADN de virus. weil diese Zwischensequenzen tatsächlich genau mit der DNA von Viren identisch sind.

Oui, c'est ça, de l'ADN de virus au milieu de l'ADN des bactéries. Ja, genau, Virus-DNA inmitten von Bakterien-DNA.

Vous vous demandez peut-être pourquoi des bactéries posséderaient de l'ADN d'un virus, Vielleicht fragen Sie sich, warum Bakterien die DNA eines Virus besitzen sollten,

et bien c'est pour se défendre contre lui dann ist es, um sich gegen ihn zu verteidigen

parce que les virus sont encore plus petits que les bactéries weil Viren noch kleiner sind als Bakterien

et donc certains virus sont susceptibles d'infecter les bactéries und daher einige Viren Bakterien infizieren können

de la même manière qu'ils nous infectent nous. auf die gleiche Weise, wie sie uns infizieren.

D'ailleurs, il y a toute une classe de virus qu'on appelle des bactériophages Es gibt übrigens eine ganze Klasse von Viren, die man Bakteriophagen nennt.

et ils ont une forme que, personnellement, je trouve absolument incroyable, und sie haben eine Form, die ich persönlich absolut unglaublich finde,

on croirait qu'ils sont sortis d'un film de science fiction genre La Guerre des Mondes. man könnte meinen, sie seien aus einem Science-Fiction-Film wie Krieg der Welten entsprungen.

Là par exemple, on voit des bactériophages en train d'infecter une bactérie. Dort sieht man zum Beispiel, wie Bakteriophagen ein Bakterium infizieren.

Donc, comment font les bactéries pour se défendre contre ces virus Also, wie machen Bakterien, um sich gegen diese Viren zu verteidigen. So, how do bacteria defend themselves against these viruses?

et bien elles essayent de conserver un petit bout de leur ADN, Nun, sie versuchen, einen kleinen Teil ihrer DNA zu bewahren, well they try to keep a little bit of their DNA,

ce qui leur permet de les identifier et de les détruire si jamais ils se recroisent. was es ihnen ermöglicht, sie zu identifizieren und zu vernichten, falls sie sich wieder begegnen.

Vous savez, c'est un petit peu analogue au principe de la vaccination, Sie wissen, dass dies ein wenig analog zum Prinzip der Impfung ist,

pour certaines maladies, notre organisme a une forme de mémoire für bestimmte Krankheiten hat unser Körper eine Art Gedächtnis

et le fait d'avoir déjà été exposé une fois permet de se défendre par la suite. und die Tatsache, dass man bereits einmal ausgesetzt war, ermöglicht es einem, sich später zu verteidigen.

Ces séquences mystérieuses qui se trouvent entre les palindromes, c'est ça la mémoire des bactéries, Diese geheimnisvollen Sequenzen, die zwischen den Palindromen stehen, sind das Gedächtnis der Bakterien,

c'est un petit peu comme si les bactéries gardaient une photo de leur agresseur es ist ein bisschen so, als würden die Bakterien ein Foto von ihrem Angreifer aufbewahren

pour être capables de l'identifier par la suite. um sie später identifizieren zu können.

Finalement, ces petits bouts d'ADN, c'est un peu le principe de l'affiche "On recherche mort ou vif". Letztendlich sind diese kleinen DNA-Stücke ein bisschen wie das Prinzip des Posters "On cherche mort ou vif" (Wir suchen tot oder lebendig).

Notez d'ailleurs que c'est un mécanisme qui est vachement plus efficace que notre vaccination Beachten Sie übrigens, dass dieser Mechanismus viel effektiver ist als unsere Impfung.

puisque le fait qu'il soit dans l'ADN da die Tatsache, dass es in der DNA ist

fait qu'il est héréditaire et il se transmet de générations en générations. macht es vererbbar und wird von Generation zu Generation weitergegeben.

Moi, le fait que mon père se soit fait vacciner contre la tuberculose quand il était jeune Ich, die Tatsache, dass mein Vater sich in jungen Jahren gegen Tuberkulose impfen ließ

ne me donne pas son immunité, je suis obligé de me refaire vacciner, mir seine Immunität nicht gibt, bin ich gezwungen, mich erneut impfen zu lassen,

alors que ces bactéries qui ont stocké de l'ADN de virus dans leur propre ADN während diese Bakterien, die Virus-DNA in ihrer eigenen DNA gespeichert haben

vont passer cette mémoire à toute leur descendance. werden diese Erinnerung an alle ihre Nachkommen weitergeben.

♪ [Générique] ♪ ♪ [Generic] ♪

Je vous ai dit que ces petits morceaux d'ADN de virus que les bactéries stockent Ich habe Ihnen gesagt, dass diese kleinen Stücke Virus-DNA, die Bakterien speichern.

jouent un peu le rôle des affiches "On recherche mort ou vif", spielen ein wenig die Rolle von "Wir suchen tot oder lebendig"-Plakaten,

alors tout ça c'est très bien, mais pour que le système fonctionne, il faut l'équivalent du chasseur de primes, Das ist alles schön und gut, aber damit das System funktioniert, braucht es das Äquivalent eines Kopfgeldjägers,

vous savez, celui qui va regarder l'affiche et qui va ensuite trouver le méchant pour le buter. Sie wissen schon, der, der sich das Plakat ansieht und dann den Bösewicht sucht, um ihn umzulegen.

♪ [Bande sonore de western] ♪ ♪ [Western Soundtrack] ♪

Ces chasseurs de primes, dans le cas des bactéries, se sont des enzymes qu'on appelle CAS. Diese Kopfgeldjäger sind im Fall von Bakterien Enzyme, die als CAS bezeichnet werden.

Ces enzymes sont capables d'aller retrouver de l'ADN de virus Diese Enzyme sind in der Lage, DNA von Viren aufzuspüren

et de le découper pour le neutraliser. und zerschneiden, um ihn zu neutralisieren.

Mais pour comprendre vraiment comment ça se passe, il faut aller un petit peu dans les détails. Aber um wirklich zu verstehen, wie das Ganze abläuft, muss man ein bisschen ins Detail gehen.

Une chose que vous savez peut-être, c'est que l'ADN n'est en général pas utilisé tel quel, Eine Sache, die Sie vielleicht wissen, ist, dass die DNA in der Regel nicht in ihrer ursprünglichen Form verwendet wird,

nos cellules fabriquent d'abord un intermédiaire qu'on appelle l'ARN unsere Zellen stellen zunächst ein Zwischenprodukt her, das man RNA nennt our cells first make an intermediate called RNA

qui est une molécule à un seul brin qui est complémentaire de l'ADN das ein einzelsträngiges Molekül ist, das komplementär zur DNA ist

et qui contient essentiellement la même information. und die im Wesentlichen die gleichen Informationen enthält.

Donc, la fabrication de l'ARN à partir de l'ADN, c'est l'étape qu'on appelle la transcription. Die Herstellung der RNA aus der DNA ist also der Schritt, den man Transkription nennt.

Voilà comment marche le mécanisme de défense. So funktioniert der Abwehrmechanismus.

Quand une bactérie subit une agression, Wenn eine Bakterie einen Angriff erfährt,

elle se met à faire la transcription de toute la partie de l'ADN beginnt sie mit der Transkription des gesamten DNA-Abschnitts

dans lequel il y a les palindromes et les petits morceaux d'ADN de virus. in dem die Palindrome und die kleinen DNA-Stücke von Viren enthalten sind.

Les petits bouts d'ARN qui correspondent aux séquences intermédiaires sont donnés aux protéines CAS Die kleinen RNA-Stücke, die den Zwischensequenzen entsprechen, werden den CAS-Proteinen gegeben

et les protéines CAS les utilisent, en quelque sorte, comme photo d'identification. und CAS-Proteine verwenden sie gewissermaßen als Identifikationsfoto.

Ces protéines CAS se baladent ensuite dans la bactérie Diese CAS-Proteine wandern dann im Bakterium herum

et si elles trouvent un bout d'ADN qui colle avec leur ARN, und wenn sie ein Stück DNA finden, das zu ihrer RNA passt,

c'est qu'il appartient à un virus donc elles s'y accrochent et le découpent. ist, dass es zu einem Virus gehört, sodass sie sich daran festhalten und es zerschneiden.

Donc vous voyez qu'au total, ces bactéries possèdent un système qui est absolument génial Sie sehen also, dass diese Bakterien insgesamt ein System besitzen, das absolut genial ist

qui leur permet d'aller identifier des petits bouts ciblés d'ADN et d'aller les découper. die es ihnen ermöglicht, gezielt kleine Stücke der DNA zu identifizieren und diese dann zu zerschneiden.

Ça c'est la nature qui nous le donne et c'est là qu'intervient l'idée géniale, Das gibt uns die Natur, und hier kommt die geniale Idee ins Spiel,

celle d'utiliser ce système pour aller faire de la chirurgie du génome. die, dieses System zu nutzen, um Genomchirurgie zu betreiben.

La mise en place de cette idée est due essentiellement à deux femmes scientifiques,

une Américaine, Jennifer Doudna et une Française, Emmanuelle Charpentier.

Doudna et Charpentier ont travaillé ensemble avec une enzyme CAS particulière qu'on appelle la CAS9

et elles ont montré que cette enzyme, on pouvait la programmer

pour qu'elle aille découper des petits bouts d'ADN de manière ciblée

et ça, pas seulement avec de l'ADN de virus.

Imaginons qu'on repère un gène dans une cellule et qu'on ait envie d'aller le découper

et bien il suffit de refiler l'ARN correspondant à une enzyme CAS9,

d'injecter tout ça dans la cellule et CAS9 va trouver la cible et la découper

comme si elle croyait attaquer un virus.

CAS9 est, en gros, l'équivalent de "Rechercher et Couper", vous savez, "Ctrl + F, Ctrl + X".

Alors, "Rechercher, Couper" c'est bien,

mais ce qui serait encore mieux ça serait de pouvoir faire "Rechercher, Remplacer",

c'est-à-dire d'être capable d'aller cibler une séquence donnée de l'ADN,

de l'enlever et de la remplacer par quelque chose d'autre.

Ça, Doudna et Charpentier ont montré que ça marchait assez facilement

parce qu'il existe un mécanisme de réparation dans les cellules qu'on appelle la recombinaison homologue

qui fait que, si jamais il y a un morceau d'ADN qui est endommagé,

les cellules vont, en permanence, essayer de le restaurer.

Le petit miracle c'est que, imaginons que vous vouliez couper un gène et le remplacer par une variante de ce gène,

vous programmez CAS9 pour faire la découpe,

ensuite vous injectez dans le coin le nouveau gène que vous voulez faire

et grâce au mécanisme de recombinaison homologue,

c'est votre nouveau gène qui va être pris et utilisé pour faire la réparation

et donc vous aurez remplacé un gène dans l'ADN.

Grâce à CAS9 et au mécanisme de la recombinaison homologue,

vous aurez pu faire "Rechercher, Remplacer" dans de l'ADN.

C'est pas génial ça ?!

En fait, en soi, ce n'est pas complètement nouveau, il existait déjà des techniques qui permettaient de faire ça,

mais ça coûtait très très cher et c'était très très long

parce qu'il fallait designer une protéine spécifique suivant le gène que vous vouliez remplacer.

Ce qui est magique avec CAS9, c'est que vous utilisez une seule protéine

et simplement vous la programmez différemment avec un petit bout d'ARN qui va bien.

Il faut évidemment des techniques de microbiologie pour faire ça,

mais pour vous donner une idée de à quel point c'est simple,

si vous savez quelle séquence d'ADN vous voulez cibler,

il existe une boite qui va vous fournir le petit bout d'ARN correspondant en quelques jours, pour seulement 65$.

Evidemment, la découverte et la mise au point de cette technique a fait l'effet d'une bombe en biologie

et tout le monde s'est mis à l'appliquer à à peu près tout et n'importe quoi.

A des bactéries bien sûr, mais aussi à des levures, à des vers, à des poissons, à des souris

et bien sûr, au bout d'un moment à des cellules humaines... et ça marche partout

♪ [Générique] ♪

CRISPR, ou plutôt l'enzyme CAS9, c'est donc la possibilité d'aller modifier à volonté

n'importe quel morceau d'ADN d'à peu près n'importe quelle espèce

et évidemment ça ouvre des perspectives formidables pour la recherche en biologie et en médecine.

Par exemple, on peut utiliser cette technique pour savoir à quoi sert un gène.

Vous savez, on a séquencé le génome de tout un tas d'espèces,

mais dire qu'on a séquencé le génome ne veut pas dire qu'on comprend à quoi sert chacun des gènes,

au contraire, il n'y a qu'une poignée de gènes qu'on comprend vraiment.

Donc grâce à la technique CAS9, on peut aller modifier ou découper un gène

et regarder ce qu'il se passe pour comprendre à quoi servait ce gène.

Evidemment, quand on parle de manipulation du génome, on pense tout de suite aux OGM.

Alors, les OGM dans nos assiettes, c'est vrai que ce n'est pas forcement hyper ragoûtant,

mais il faut bien voir qu'il y a d'autres applications des OGM.

Par exemple, l'insuline que des millions de diabétiques s'injectent chaque jour

est faite à partir d'une bactérie OGM à qui on a introduit un nouveau gène, le gène de l'insuline humaine,

pour que ces bactéries produisent de l'insuline humaine.

Cet exemple là en particulier est ancien donc il n'a pas été fait avec la méthode CRSPR et CAS9,

mais le fait que cette nouvelle technique soit facile et disponible

ouvre tout un tas d'applications du même genre.

Par exemple, il y a des gens qui essayent de modifier grâce à CAS9

le génome de certaines levures pour leur faire produire des biocarburants.

Il y a évidemment tout un tas d'applications pour essayer de produire des céréales

qui résisteraient mieux aux maladies comme le mildiou, par exemple

et puis il y a même un projet complètement fou

de gens qui essayent de modifier l'ADN des moustiques pour les rendre résistants à la malaria.

La malaria, ou le palud c'est la même chose, je rappelle que c'est quand même le plus gros assassin de la planète

puisqu'il cause 650 000 morts par an.

Il faut bien voir qu'un des avantages de CAS9 par rapport aux manipulations génétiques qu'on pouvait faire avant,

c'est que c'est un outil extrêmement précis, on va vraiment juste remplacer ce qu'on a besoin

et donc ça limite grandement les risques d'avoir des effets secondaires.

Sur le plan thérapeutique, cette technique là suscite aussi pas mal d'espoirs,

vous savez peut-être qu'il y a beaucoup de maladies génétiques qui sont parfois dues au dysfonctionnement d'un seul gène

et donc si on était capables de traiter ce gène, on pourrait guérir les personnes correspondantes.

C'est le cas, par exemple, de la mucoviscidose qui est causée par la mutation d'un seul gène qu'on appelle CFTR

ou encore de la myopathie qui est causée par une mutation du gène DMD et il y en a plein d'autres,

la maladie de Huntington, la drépanocytose, l'hémophilie, etc...

Evidemment, faire des modifications génétiques comme ça chez un adulte, ça s'annonce quand même compliqué

parce qu'on a des milliards de cellules dans le corps et donc on a des milliards de copies d'ADN

donc on imagine qu'il faudrait aller toutes les corriger pour complètement guérir une maladie.

Mais si on imagine faire une modification du génome juste après la fécondation,

au moment où l'embryon n'est constitué que d'une seule cellule,

il n'y a qu'une seule copie de l'ADN à corriger pour faire complètement disparaître la maladie.

Donc il y a quelques mois, des scientifiques ont montré que c'était possible de faire ça sur un singe macaque,

ils ont fait une fécondation in-vitro, ensuite grâce à CAS9 ils sont allés modifier l'ADN de l'embryon

et ensuite ils ont réimplanté l'embryon dans une mère porteuse.

La mère porteuse a finalement donné naissance à un animal viable dont l'ADN avait été modifié.

Evidemment, je pense que vous voyez où je veux en venir,

si on est capables d'aller modifier individuellement des cellules d'un embryon pour trafiquer leur ADN,

ça ouvre la voie à de l'eugénisme.

Récemment, un groupe de recherche de l'université Sun Yat-sen en Chine

a franchi ce que certains considèrent comme la ligne rouge,

puisqu'ils ont été, grâce à CAS9, faire de la modification de l'ADN d'embryons humains.

Il faut bien noter qu'ils ont fait ça en utilisant des embryons qui de toute façon n'étaient pas viables It should be noted that they did this using embryos which were not viable anyway.

et qu'ils ont fait ça, à priori, pour la bonne cause

puisque c'était pour montrer qu'on pouvait guérir chez ces embryons une maladie qu'on appelle la thalassémie.

Mais quand même pour la première fois, on a fait de la manipulation génétique de l'ADN d'un embryon humain

et donc même si ça suscite des espoirs, ça fait quand même un peu froid dans le dos.

Je pense que vous comprenez maintenant pourquoi je tenais absolument à vous parler de CRISPR et CAS9

parce que c'est une technique qui s'est développée vraiment à une vitesse fulgurante, en quelques années

et elle permet de faire des choses qu'on pensait totalement inaccessibles avant

et donc il va falloir qu'il y ait de sérieux débats bioéthiques qui aient lieu

pour décider quels sont les usages acceptables de cette technique sur l'être humain

et à la vitesse à laquelle vont les choses, à mon avis, il vaudrait mieux ne pas trop tarder pour que ce débat ait lieu.

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